Барьеры и органеллы грибковых клеток разрушаются полигексаметиленбигуанидом (ПГМБ).

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 2790 (2023) Цитировать эту статью

691 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Сходство между грибковыми клетками и клетками млекопитающих создает определенные проблемы для разработки методов лечения грибковых инфекций из-за перекрестного распознавания лекарств-мишеней-хозяев противогрибковыми агентами. Таким образом, существует ограниченное количество классов лекарств, доступных для лечения. Лечение дополнительно ограничивается приобретением и распространением устойчивости к противогрибковым препаратам, что приводит к острой необходимости в новых методах лечения. Полигексаметиленбигуанид (ПГМБ) представляет собой катионный антимикробный полимер, обладающий бактерицидной, паразитицидной и фунгицидной активностью. Механизм противогрибкового действия, по-видимому, включает преимущественное механическое разрушение структур микробных клеток, что представляет собой альтернативу традиционным противогрибковым препаратам. Однако противогрибковые механизмы изучены мало. Целью данного исследования было охарактеризовать активность PHMB на избранных дрожжах (Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans) и видах нитчатых грибов (Fusarium oxysporum, Penicillium glabrum). Разрушение грибковой мембраны, проникновение в клетку и активность внутриклеточной локализации PHMB оценивали с использованием исследований жизнеспособности зонда и локализации полимера. Мы заметили, что ПОМБ первоначально проникает через мембраны грибковых клеток, а затем накапливается в цитозоле. Попадая в цитозоль, он разрушает ядерную мембрану, что приводит к связыванию и фрагментации ДНК. Электростатическое взаимодействие ПОМБ с мембранами позволяет предположить, что другие внутриклеточные органеллы могут быть потенциальными мишенями его действия. В целом, результаты указывают на множественные противогрибковые механизмы, которые могут помочь объяснить его эффективность широкого спектра. Лучшее понимание механизма(ов) действия PHMB может помочь в разработке улучшенных стратегий противогрибкового лечения.

Несмотря на рост заболеваемости инвазивными грибковыми инфекциями, в клинической практике используются только пять различных химических классов противогрибковых средств: азолы, эхинокандины, полиены, аналоги пиримидинов и аллиламины1. Эти препараты имеют многочисленные ограничения, что делает их неэффективными для борьбы с некоторыми возникающими грибковыми инфекциями. Впоследствии они не отвечают клиническим потребностям, поскольку результаты лечения остаются неблагоприятными2. Сопутствующие ограничения включают плохую биодоступность, биохимическое совпадение между грибковыми патогенами и хозяином, а также возникновение резистентности3,4. Появление возрастающей устойчивости частично обусловлено противогрибковым механизмом этих классов, поскольку каждый класс в первую очередь ингибирует одну клеточную мишень с фунгистатическим или фунгицидным эффектом2. Кроме того, некоторым видам грибов присуща пониженная чувствительность к некоторым противогрибковым препаратам, например устойчивость C. glabrata и C. krusei к флуконазолу4. Еще одним ограничением является доступность, обусловленная путем введения этих препаратов. Например, класс эхинокандинов имеет плохую биодоступность при пероральном приеме из-за своих химических свойств, таких как высокая молекулярная масса. Чтобы обойти это, их вводят внутривенно ежедневно, что во многих ситуациях нецелесообразно в качестве варианта длительного лечения5. Таким образом, эти существующие классы противогрибковых средств не удовлетворяют неудовлетворенные клинические потребности в лечении грибковых инфекций, особенно если рассматривать более серьезные инвазивные инфекции.

Различные катионные противомикробные полимеры в настоящее время находятся в разработке или уже используются клинически из-за их способности убивать широкий спектр микроорганизмов посредством электростатического взаимодействия их активных групп с микробной поверхностью6. Примеры активных катионных групп включают аммониевые группы, галамины, бигуаниды или полилизин7. Приобретенная устойчивость к противомикробным препаратам к этим агентам у грибов не наблюдалась, несмотря на длительное использование этих полимеров. Это можно объяснить неспецифическим механизмом воздействия на клеточные барьеры. Таким образом, использование противомикробных полимеров может стать потенциально лучшей стратегией в поиске мощных противогрибковых решений. Однако такие общие разрушающие клетки свойства также вызывают токсикологические опасения по поводу общего цитотоксического воздействия на клетки-хозяева. Различные катионные группы, по-видимому, оказывают различное воздействие на микробы и клетки-хозяева. Например, было показано, что полимеры гуанидина более эффективны против S. epidermidis, метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA), E. coli и C. albicans, но при этом менее токсичны для клеток кератиноцитов человека по сравнению с аминными полимерами7.